Bis 1938 blieb die Synagoge Mittelpunkt der durch die nationalsozialistische Gewaltherrschaft zunehmend in ihren Existenzmöglichkeiten eingeschränkten, entrechteten und stigmatisierten jüdischen Bürger Meschedes.

Am Morgen des 10. November 1938, also 60 Jahre nach der Grundsteinlegung, brachen SS-Leute, die in der Nacht die Anweisung erhalten hatten, unverzüglich die „Judenaktion" durchzuführen, die Tür zur Synagoge auf, zerschlugen die Fenster, rafften die Gebetbücher zusammen, zerfetzten die Gebetsschals, die hier aufbewahrt wurden, zerrissen die Thorarollen und warfen alles in den Mühlengraben. Die Mescheder Gemeinde soll 3 Thorarollen besessen haben; keine von diesen Rollen, nichts von der Inneneinrichtung blieb erhalten. Da die Zerstörungen in Meschede seitens eines SS-Sturmführers, der mit 15 Leuten aus Neheim am selben Tag in Meschede eintraf, als zu gering bewertet wurden, erschien in der Kampstraße im Laufe des Tages ein weiterer Trupp, der mit einem schweren Vorschlaghammer die steinernen Tafeln Moses auf dem Dach zerschlugen und die Hakenkreuzfahne hisste.

Die staatlicherseits gewollte und inszenierte Reichspogromnacht, die auch in Meschede zu brutalen Übergriffen auf jüdische Bürger, auf die Häuser und Geschäfte der jüdischen Familien, zur Inhaftierung männlicher Juden und zur Schändung der Synagoge führte, sollte auch dazu dienen, auf die noch nicht „auswanderungswilligen" Juden Druck zu machen und sie, wenn es denn noch nicht geschehen war, zum Verkauf ihres Eigentums zu zwingen.

Am 15. November 1938, also nur wenige Tage nach dem Pogrom, verkaufte der Vorstand der Synagoge (Siegmund Hesse, Leopold Wallach und Samuel Stern aus Calle) das Synagogengebäude einschließlich des Hofraums und des Stalls für 1000 RM an die Stadt Meschede.

Am 3. 12. 1938 erfolgte per Erlass die zwangsweise Enteignung aller jüdischen Geschäftsinhaber, Immobilien- und Grundbesitzer.